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密歇根州立大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種性別差異的抑郁癥回路，這種回路在壓力下會激活，并受睪丸激素控制。

抑郁癥對女性的影響幾乎是男性的兩倍，但這種差異的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)尚不清楚。事實(shí)證明，要弄清控制這種行為的大腦機(jī)制是很困難的，更不用說確定性別之間的特定分子差異了。然而，密歇根州立大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了小鼠大腦中的一個開關(guān)，揭示出小鼠體內(nèi)的一個回路，它在壓力下會激活并受睪丸激素控制。

研究結(jié)果發(fā)表在《生物精神病學(xué)》(Biological Psychiatry)雜志上，研究重點(diǎn)是海馬體前部的神經(jīng)元(在壓力和情緒下變得活躍)與伏隔核神經(jīng)元(獎勵和動機(jī)的關(guān)鍵參與者)之間的活動。

對雄性小鼠的臨床前研究表明，投射到伏隔核(NAc)的腹側(cè)海馬體(vHPC)神經(jīng)元的活動可調(diào)節(jié)與應(yīng)激有關(guān)的情緒行為。所以該研究試圖在男性和女性中表征該回路，并研究其在抑郁模型中潛在性別差異中的作用。

方法

研究者在亞慢性可變應(yīng)激模型中使用雄性和雌性成年C57BL/6J小鼠，并進(jìn)行了性腺切除，以測試性腺激素對這種應(yīng)激反應(yīng)的作用。此外，利用轉(zhuǎn)基因cre誘導(dǎo)的Rosa-eGFP-L10a小鼠的體外切片電生理，結(jié)合逆行病毒追蹤以識別回路，用于測試性腺激素對vHPC傳入的性別差異的貢獻(xiàn)。最后，使用一種交叉的病毒DREADD(設(shè)計(jì)受體被設(shè)計(jì)藥物完全激活)策略來直接操縱vHPC-NAc的興奮性。

結(jié)果

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與女性相比，男性vHPC-NAc神經(jīng)元的睪酮依賴性興奮性較低，以及相應(yīng)的睪丸激素依賴性的男性彈性，可降低亞慢性可變應(yīng)激后對蔗糖的偏好。重要的是，研究顯示，vHPC-NAc神經(jīng)元的長期DREADD刺激，會導(dǎo)致亞慢性可變應(yīng)激后雄性小鼠蔗糖偏好降低，而DREADD對這一回路的抑制可以防止這種效應(yīng)在雌性小鼠中發(fā)生。

密歇根州立大學(xué)生理學(xué)家、該研究的主要作者A.J.Robison說:“這些發(fā)現(xiàn)的突出之處不僅在于識別了這個新回路，還在于觀察和確認(rèn)了它是如何驅(qū)動男性和女性的不同行為的?！北M管在包括海馬體在內(nèi)的幾個與抑郁相關(guān)的大腦區(qū)域存在性別差異，但許多涉及抑郁相關(guān)行為的特定回路動物模型研究并不包括女性受試者。

為了填補(bǔ)這一空白，Robison和密歇根州立大學(xué)的一組科學(xué)家關(guān)注了海馬-伏隔神經(jīng)回路，發(fā)現(xiàn)男性在壓力下的大腦活動明顯低于女性，這就需要睪丸激素。但是，當(dāng)他們?nèi)コG酮后，雄鼠開始表現(xiàn)出類似抑郁的行為。相反，研究小組觀察到雌性大腦的回路活動增加，但當(dāng)引入睪丸激素后，神經(jīng)元安靜下來，雌鼠對抑郁樣行為產(chǎn)生了抵抗力。

結(jié)論

研究證明了vHPC-NAc神經(jīng)元回路中特定的性別差異，這取決于睪丸激素，并引起雌鼠應(yīng)激的敏感性。這些數(shù)據(jù)提供了將性腺激素與細(xì)胞興奮性和快感缺乏聯(lián)系起來的實(shí)質(zhì)性機(jī)制，這是抑郁狀態(tài)的關(guān)鍵特征。

“即使是最好的抗抑郁藥，比如百憂解，我們也不知道它們是如何起作用的，”Robison說?！斑@是我們第一次發(fā)現(xiàn)驅(qū)動這種不同行為的回路；其他科學(xué)家現(xiàn)在可以探索如何將其轉(zhuǎn)化為人類新的治療靶點(diǎn)。”

在這項(xiàng)研究中，Robison的團(tuán)隊(duì)使用化學(xué)遺傳學(xué)工具來控制小鼠大腦中的特定回路活動。這些工具可能為未來治療人類疾病的“基因醫(yī)學(xué)”的發(fā)展提供信息。

參考文獻(xiàn)

Elizabeth S. Williams et al,Androgen-Dependent Excitability of Mouse Ventral Hippocampal Afferents toNucleus Accumbens Underlies Sex-Specific Susceptibility to Stress, BiologicalPsychiatry (2019). DOI:10.1016/j.biopsych.2019.08.006

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